모성 스트레스로 인해 소포체 스트레스가 유발되고 성체 수컷 쥐 새끼에서 글루코코르티코이드 수용체 상향 조절을 통해 췌장 섬의 인슐린 분비가 손상됨

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 12552(2022) 이 기사 인용

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출산 전후(산전 및/또는 출생 후) 스트레스에 대한 노출은 나중에 대사 장애의 위험 요인으로 간주됩니다. 따라서 본 연구에서는 쥐 자손에서 췌장 소포체(ER) 스트레스 유도, 인슐린 분비 손상 및 WFS1(ER 항상성과 인슐린 분비에 관여하는 볼프라민 ER 막관통 당단백질) 발현 변화에 대한 주산기 스트레스 영향을 조사하는 것을 목표로 했습니다. 댐이 다양한 스트레스에 노출된 기간에 따라 수컷 새끼는 대조군(CTRL); 임신 전, 임신, 수유 스트레스(PPPLS); 임신 전 스트레스(PPS); 임신 스트레스(PS); 수유 스트레스(LS); 임신 전, 임신 스트레스(PPPS); 임신, 수유 스트레스(PLS); 임신 전, 수유 스트레스(PPLS) 그룹. ER 추출 및 ER 스트레스 바이오마커, WFS1 유전자 DNA 메틸화 및 분리된 섬의 인슐린 분비 평가를 위해 자손 췌장을 제거했습니다. 포도당 내성도 테스트되었습니다. 스트레스를 받은 그룹에서 산모의 스트레스는 혈장 코르티코스테론 수치를 유의하게 증가시켰습니다. PPS, PS 및 PPPS 그룹에서 모성 스트레스는 췌장 추출 ER에서 Bip(Hsp70; 열 충격 단백질 패밀리 A 멤버 4), Chop(Ddit3; DNA 손상 유도성 전사체3) 및 WFS1 단백질 수준을 증가시켰습니다. 더욱이, 이들 그룹에서는 랑게르한스섬의 인슐린 분비 및 내당능과 관련된 함량이 손상되었습니다. PPS, PS, LS 및 PPPS 그룹에서는 췌장 글루코코르티코이드 수용체(GR) 발현이 증가했습니다. 모성 스트레스는 췌장 WFS1 DNA 메틸화에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 태아기 동안 산모의 스트레스는 아마도 췌장에서 ER 스트레스와 GR 발현의 유도를 통해 성인 남성 자손의 섬의 인슐린 분비와 포도당 항상성을 손상시켰습니다. 이와 관련하여 췌장 ER에서 WFS1 단백질 변경의 역할은 다음과 같습니다. 또한 고려됩니다.

랑게르한스섬의 인슐린 분비 장애는 당뇨병과 같은 포도당 대사와 관련된 대사 장애의 주요 원인 중 하나이며, 이는 스트레스를 포함한 여러 환경 요인에 의해 발생할 수 있습니다1. 대사 장애의 유병률은 주로 유전적 요인에 의해 영향을 받는 것으로 생각되었습니다. 그러나 유전학은 대사 장애를 일으키는 모든 원인을 설명할 수 없기 때문에 최근 연구는 대사 질환 발병의 주요 요인으로 생활 방식에 초점을 맞추고 있습니다2. 산모 스트레스/주산기 스트레스는 세대 간 결과 측면에서 위험 요인으로 간주됩니다. 이는 임신 전, 임신 및 수유 기간 동안 심리적, 육체적 고통(예: 우울증, 불안, 고탄수화물 및/또는 고지방 다이어트)과 같은 스트레스 조건에 대한 산모의 노출을 의미하며, 이는 자손의 발달 기관 프로그래밍에 영향을 미칠 수 있습니다. 노년기에 심혈관 기능 장애 및 당뇨병과 같은 부정적인 결과를 초래할 수 있습니다3,4. 이러한 연관성을 설명하기 위해 제안된 중요한 메커니즘은 제대로 이해되지 않았습니다. 증가된 수준의 글루코코르티코이드에 의해 유발된 다양한 신체 시스템의 후성유전학적 변화는 주산기 동안의 불리한 경험과 노년기의 자손 건강 장애를 연결하는 잠재적인 메커니즘으로 제안되었습니다5. 많은 인간 및 동물 연구에서 출산 전후에 높은 수준의 글루코코르티코이드에 노출되면 유리지방산, 염증성 사이토카인, 산화 스트레스 및 고혈당6. 자손의 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 프로그래밍(따라서 순환하는 글루코코르티코이드 수치)의 변경은 성인기의 스트레스에 대한 HPA 반응성을 증가시킬 수 있습니다7.

최근 연구에 따르면 DNA 메틸화는 환경 스트레스에 대한 초기 노출에 민감하다는 것이 입증되었습니다. 증거로, 아동 학대 및 방치 이력이 있는 성인 자손은 성인기에 불안과 HPA 축 기능 장애를 나타냈으며 이 자손은 해마 글루코코르티코이드 수용체(GR)8의 과메틸화 및 감소된 발현을 나타냈습니다. 대조적으로, 새끼를 향한 핥기 손질 및 아치형 간호(LG-ABN) 행동과 같은 높은 초기 산후 산모 관리는 해마에서 저메틸화 및 증가된 GR 발현을 유발하고 스트레스에 대한 반응을 감소시켰습니다9. 또한, Nyirenda et al. 는 임신과 수유 중에 과도한 글루코코르티코이드에 노출되면 성인 동물의 고혈당증, 포도당 불내성 및 인슐린 저항성으로 나타나는 대사 신호 경로 프로그래밍에 장기적인 영향을 미친다는 것을 나타냈습니다10. 한편, 최근에는 소포체(ER)의 스트레스가 대사 장애와 관련된 질병의 발병에 관여하는 핵심 메커니즘임이 밝혀졌습니다. 소포체(ER) 항상성은 세포의 적절한 기능에 중요하며, 소포체 항상성 장애로 인해 펼쳐진 단백질 반응(UPR)이라는 보호 시스템이 활성화됩니다. 이 UPR은 UPR 센서라고 하는 IRE1, PERK 및 ATF6의 세 가지 신호 경로를 활성화하여 ER 스트레스의 부작용을 완화하려고 합니다.